基于上述結果，onartuzumab現已順利進入3期臨床試驗階段，在該階段主要研究單藥（厄洛替尼+安慰劑）和聯合用藥（onartuzumab +厄洛替尼）對MET陽性的NSCLC患者的療效。

靶向于MET的過程

來自納什維爾Sarah Cannon研究的David Spigel教授是這項研究的主要參與者，他解釋說MET是種在腫瘤細胞增值擴散中扮演重要角色的跨膜型酪氨酸激酶。

研究人員提到MET表達升高常見于NSCLC患者的腫瘤（據2005年《Canr》刊發的一項研究結果顯示約有76％的患者MET表達陽性）且提示預后**。Canr Res.2005；65:1479-1488

此外，MET可能與表皮生長因子受體（EGFR）的協同在腫瘤的發病過程中起重要，且MET的可導致存在EGFR誘導突變的腫瘤患者對厄洛替尼產生耐藥性。

因此研究者推測阻斷MET可使MET陽性的NSCLC患者獲益，從而用于**對厄洛替尼耐藥的腫瘤患者。

為實上述理論，研究人員開展了一項納入137名NSCLC患者的2期臨床試驗，受試者被隨機分配到onartuzumab +厄洛替尼組或厄洛替尼+安慰劑組。從總體上看，兩組的無進展生存期（2.2個月 vs 2.6個月）及總生存期（8.9個月 vs 7.4個月）均無顯著差異。

然而在MET陽性的NSCLC患者（n=66）中卻有顯著差異（128名患者中約52％為MET陽性）。研究結果顯示，66名MET陽性的NSCLC患者的總生存期是陰性患者的近三倍，onartuzumab +厄洛替尼組及厄洛替尼+安慰劑組的中位生存期分別為12.6個月和3.8個月（風險比為0.37，P=0.002），厄洛替尼+onartuzumab組的無進展生存期是厄洛替尼+安慰劑組的近兩倍（2.9個月 vs 1.5個月，HR為0.53，P=0.04）。

而62名MET陰性的患者正好與之相反，onartuzumab +厄洛替尼組的預后遠遠不如厄洛替尼+安慰劑組。

他們認為上述研究結果強調了診斷性檢測在藥品研發中的重要性。Onartuzumab較為常見的副包括水腫、發熱、乏力、**及肺炎等。

機制不同？

Spigel及其團隊稱上述結果與此前一項研究中MET表達提示預后**的結論一致，然而onartuzumab +厄洛替尼組的總生存期和無進展生存期得到明顯改善的這一試驗結果，提示聯合用藥可抵消MET表達致預后**的負面效應。

有意思的是總生存期的改善程度遠遠超過無進展生存期。研究人員認為“有效率低以及無進展生存期和總生存期的改善程度不成比例都提示onartuzumab阻斷MET陽性患者體內的MET信號轉導通路的機制不同于其他受體型酪氨酸激酶抑制劑。”

他們認為“MET可影響腫瘤的轉移擴散，因此onartuzumab可能不是直接抑制腫瘤的生長，而是抑制腫瘤細胞的擴散侵潤來發揮。”

據已發表的研究報告中稱本次試驗還研究了關于肺癌患者對酪氨酸激酶抑制劑耐藥（如厄洛替尼和克唑替尼）的相關進展，并探討了EGFR和MET參與的信號轉導通路以及聯合用藥**肺癌的理論依據。

關于MET

MET是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產物，為肝細胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產物和調節蛋白相關，參與細胞信息傳導、細胞骨架重排的調控，是細胞增殖、分化和運動的重要因素。目前認為，MET與多種癌的發生和轉移密切相關，研究表明，許多腫瘤病人在其腫瘤的發生和轉移過程中均有MET過度表達和基因擴增。