診療進步難敵胃癌危害

沈琳教授指出，胃癌作為常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人群的健康。

事實上，與既往相比，胃癌診療已經了長足的進步，但是許多診療需求依然未被滿足。超聲內鏡（EUS）、腹腔鏡和正電子發射斷層掃描CT（PET-CT）的出現使診斷技術水平不斷提高，但其限性卻無法回避。手術仍是目前**胃癌的**方法，但是僅半數部病灶患者能達到R0切除的目標，而非R0切除預示患者預后較差。在化療方面，包含氟尿嘧啶、一種蒽環類和順鉑的三**案被實能達到一線**的*佳生存獲益。此外，術后輔助化療能延長5年生存期，新輔助化療還可以使進展期胃癌患者腫瘤降期，但是推陳出新的化療**仍無法使晚期胃癌患者的中位生存期超越12個月（圖1）。

由此可見，胃癌診療亟待在現有基礎上進一步突破，從而為患者帶來更多生存獲益。

HER2價值從乳腺癌到胃癌

人表皮生長因子受體2（HER2）包含胞外區、跨膜區（傳導信號）和胞內區（具有酪氨酸激酶活性）等3個功能區，其過表達與腫瘤的發**展密切相關。醫科大學附屬醫院劉云鵬教授以*具代表性的乳腺癌為借鑒，闡述了HER2在胃癌中的價值。

HER2在乳腺癌中的價值已被認可 約20%~30%的乳腺癌存在HER2過度表達或擴增。除腫瘤大小、**結和**受體外，HER2也是乳腺癌重要的預后因素，能獨立預測腫瘤復發和生存期長短，并被現行指南作為危險分層和指導**的指標之一。更重要的是，對于HER2陽性的轉移性乳腺癌患者，抗HER2**的療效已被眾多研究實。

HER2在胃癌中的價值逐漸明晰 與乳腺癌相同，胃癌中也存在不同程度的HER2過表達現象。在ToGA研究中，HER2陽性率[**組化（IHC）3+或熒光原位雜交（FISH）+]在接受篩查的胃癌患者中為22.1%，該比例在受試者中為22.7%。值得一提的是，一項納入42項研究、1.2萬余例胃癌患者的系統分析顯示，HER2陽性可能與預后較差以及預后較差的臨床病理學特征有關。HER2還可能是腸型胃癌的獨立預測因子。

由此可見，繼乳腺癌之后，HER2在胃癌中已成為重要的**靶點，從而開辟一種全新的診療思路。

ToGA研究**驗抗HER2**的生存獲益

韓國蔚山大學醫學院峨山醫學的尹古康（Yoon-Koo Kang）教授介紹了抗HER2**具有里程碑意義的ToGA研究。作為該研究的主要研究者之一，Kang教授對此進行了深入解讀。

ToGA研究設計和結果 ToGA研究是一項隨機、開放、多Ⅲ期臨床研究，共納入3807例進展期胃癌和胃食管結合部腺癌患者進行HER2檢測。其中584例HER2陽性患者被隨機分為單純化療組[卡培他濱或5-氟尿嘧啶+順鉑（XP/FP）]和曲妥珠單抗聯合化療組（曲妥珠單抗+XP/FP）。結果顯示，曲妥珠單抗聯合化療較單純化療能顯著改善各項療效指標，總生存（OS，13.8個月對11.1個月，P=0.0046）、中位無進展生存（PFS，6.7個月對5.5個月，P=0.0002）和中位至**進展時間（TTP，7.1個月對5.6個月，P=0.0003）均顯著延長；臨床獲益率和客觀有效率也顯著提高。此外，曲妥珠單抗聯合化療還能顯著改善疼痛評分，且性與單純化療相似。更值得關注的是，IHC 2+/FISH+或IHC 3+的胃癌患者接受曲妥珠單抗**后，生存獲益顯著延長4.2個月（圖2）。

ToGA研究臨床意義 ToGA研究是項曲妥珠單抗**HER2陽性胃癌的大型Ⅲ期臨床研究，**實化療聯合靶向**可顯著延長進展期胃癌患者生存期，為胃癌從傳統**邁入分子靶向**時代提供了依據?；仡櫼淹瓿傻姆肿影邢?***進展期胃癌的Ⅲ期臨床研究結果，除曲妥珠單抗外，貝伐珠單抗、依維莫司和西妥昔單抗等均以失敗而告終。正是基于ToGA研究的良好結果，歐美藥品監督管理相繼批準了曲妥珠單抗聯合化療**HER2陽性轉移性胃癌的適應。也于2012年8月批準曲妥珠單抗**HER2陽性轉移性胃癌的適應。

國外經驗：HER2檢測已列為常規

來自韓國的Kang教授和來自英國**馬斯登醫院的希拉·拉奧（Sheela Rao）教授分享了國外HER2陽性胃癌檢測和**方面的經驗。

韓國經驗 外科醫生常規對胃癌術后患者予以HER2檢測，以便在復發或轉移時保留基線數據進行對照；腫瘤內科醫生或胃腸科醫生則常規對起始診斷為部進展或無法切除的晚期胃癌患者予以HER2檢測。Kang教授建議取10塊活檢（尤其是胃鏡活檢）標本進行HER2檢測，并強調了重復檢測的重要性，因為臨床上確實存在一些病例在初次檢查和重復檢查時出現不同結果的情況發生。

英國經驗 對胃癌患者進行常規HER2檢測受到英國病理學家推崇，HER2檢測也有嚴格標準可循。例如，實驗室每年至少原位雜交（ISH）檢測200個樣本，由病理學家、臨床或生物工程學家、遺傳技術人員出具的報告應登記備案；有實驗室人員應接受培訓（包括培訓課程和完成100例檢測報告），有實驗室應進行質量保，并接受審核，尤其是內部審核。檢測時應篩查全部，評估來自3個區域的20~60個細胞，HER2/P17比值在1.80~1.99之間的臨界樣本應報告為邊界非擴增、HER2陰性；比值為2.00~2.20之間的樣本應報告為HER2陽性。當存在單獨細胞群的清晰據時，報告為異質性擴增?；赥oGA研究結果，英國衛生與臨床優化研究（NI）批準對有HER2陽性胃癌患者予以曲妥珠單抗聯合卡培他濱和順鉑**，并予以曲妥珠單抗維持**。

病理學家談HER2陽性胃癌的檢測

本次會議的一大亮點在于病理工作者的參與，德國知名病理學家約瑟夫·呂埃施沃夫（Josef Rüeschoff）教授、復旦大學附屬腫瘤醫院杜祥教授和盛偉琪教授、上海長海醫院朱明華教授、醫學科學院腫瘤醫院應建明教授從病理學家的視角介紹了HER2檢測的必要性和成功關鍵因素，以及HER2陽性胃癌檢測現狀和改進建議。

HER2檢測是臨床需求和必然趨勢 盛教授指出，ToGA研究結果的揭曉促進胃癌**指南的相應更新，2011版綜合癌癥網絡（NCCN）胃癌臨床實踐指南就**提出了HER2檢測原則，并對HER2過表達的評分標準推薦采用ToGA研究中的標準；強調若已實或懷疑轉移性**時應行HER2檢測；強調若診斷時存在轉移性**則務必確認已檢測HER2。Rüeschoff教授就HER2檢測的判讀標準，胃癌與乳腺癌HER2檢測的區別等進行了詳細講解，并強調對有類型的胃癌患者均應進行HER2檢測，對于原發灶和轉移灶也均應盡可能進行HER2檢測，只要存在HER2過表達或擴增（不論是否部表達）均適用于靶向**。旨在提**ER2檢測水平的性培訓計劃（SPHERE）也提出，有**決定必須在已知HER2狀態后做出，患者HER2狀態應在初次診斷時確定，這一點對于復發率高的胃或胃食管結合部癌尤為重要。

規范HER2檢測，多學科合作應對當前挑戰 應教授介紹了HER2檢測的規范化流程，并指出IHC是胃癌HER2檢測的優選方法。IHC更能發現胃癌HER2的異質性，建議IHC 2+患者行FISH檢測HER2擴增。由于標本前處理的規范化是準確檢測結果的基石，應教授對手術室/病理科標本處理提供了具體建議，并對HER2實驗室提出了檢測全流程的質控標準以及內部和外部的質控標準。杜教授提及，《中華病理學雜志》于2011年8月刊出了由我國多位病理學家共同起草的《胃癌HER2檢測指南》，率先推動了國內胃癌HER2檢測的規范化進程。杜教授還指出，目前胃癌HER2檢測率僅10%左右，IHC 2+患者的FISH復檢率僅11%，遠低于乳腺癌，故檢測意識、檢測率和FISH復檢率仍有待提高。朱教授對胃癌HER2檢測存在的問題進行了補充，他認為胃癌是一種異質性顯著的腫瘤，以檢測陽性率不一，加之樣本處理不規范導致陽性率更低。此外，杜教授和朱教授均強調HER2檢測要采取多學科協作（MDT）模式，這對于確保*終檢測質量以及患者獲益具有重要意義。

汲取經驗，推動HER2陽性胃癌規范**

上海交通大學附屬瑞金醫院張俊教授在回顧國外指南的基礎上，介紹了《HER2陽性晚期胃癌分子靶向**家共識》。

回顧國外指南 曲妥珠單抗聯合化療得到了臨床實踐指南的推薦，這些指南為HER2陽性胃癌的規范化**提供了借鑒。

2010版腫瘤內科學會（ESMO）指南提出，對于經FISH和（或）IHC判定為HER2陽性的患者，應考慮使用曲妥珠單抗聯合化療。

2011 NCCN胃癌臨床實踐指南版也明確指出，對于不可手術的部晚期、復發或轉移性胃/胃食管結合部腺癌患者，如考慮給予曲妥珠單抗**，則需要經IHC或FISH進行腫瘤HER2過表達評價，并推薦ToGA研究采用的評價標準。

2012 NCCN胃癌臨床實踐指南第2版更新進一步明確了曲妥珠單抗聯合化療的給**案。

家共識應運而生 家共識由CSCO、**協會胃癌業委員會（CACA-GC）和CACA腫瘤病理業委員會共同制定，為胃癌患者的HER2檢測（圖3）和曲妥珠單抗**提供了有效指導。作為家共識的執筆者之一，張俊教授強調，明確胃癌HER2狀態對于增加**機會和提高生存率具有重大影響，建議有患者進行常規HER2檢測，若HER2陽性（IHC 3+或ISH+），即可考慮予以曲妥珠單抗**。

眾家熱議胃癌分子靶向**時代的診療決策

講課家還與參會者進行了互動交流，并在HER2檢測和曲妥珠單抗**方面了一致的意見。

胃癌患者應常規接受HER2檢測，因為HER2與胃癌患者的預后顯著相關，明確胃癌患者的HER2狀態有利于對患者預后進行評估，以及為患者制定整體**方案。然而，HER2檢測需要臨床醫生與病理科醫生的多學科合作。

在HER2檢測方面，參會者在醫院檢測的胃癌HER2陽性率為5%~20%。來自病理領域的講課家指出，縮短標本送檢時間，正確應用10%中性緩沖福爾馬林進行標本固定是提**ER2陽性率的關鍵。此外，HER2表達在胃癌中呈動態變化，進行重復檢測是必要的。

在HER2晚期胃癌一線化療方面，除XP/FP方案外，多數講課家和參會者會嘗試將曲妥珠單抗與多種化療方案（除蒽環類）聯合應用，因為曲妥珠單抗的機制與化療**完全不同，且在乳腺癌**過程中顯示出較好的性。

胃癌患者一旦確認為HER2陽性，多數參會者同意在條件的情況下，早期（如在輔助和新輔助**階段）嘗試應用曲妥珠單抗**，講課家也支持早期**可能帶來早期獲益的觀點，但早期**的價值還有待更多臨床實踐驗。

總結

大規模臨床數據分析顯示，HER2與胃癌預后差相關，因此對有胃癌患者應進行常規HER2檢測，這不僅可以幫助臨床醫生評估患者的預后，而且也有助于為患者制定有針對性的整體**方案。而HER2的檢測與胃癌的**均需要臨床科室與病理科的緊密協作，進行多學科討論，制定*有利于患者的**方案。

ToGA研究的成功開啟了胃癌分子靶向**時代的大門，讓曲妥珠單抗一躍成為HER2陽性晚期胃癌一線**的標準方案，并可以帶給胃癌患者個體化的針對性**。正如秦叔逵教授在主席致辭中言，“曲妥珠單抗已我國食品藥品監督管理（SFDA）批準，正式增加了**胃癌的新適應，實為廣大患者的福音，但對于胃癌的診療和研究，我們依然任重而道遠，需要繼續，不斷努力”。