肝病研究協會、肝病學會和亞太肝病學會分別編寫了臨床指南來幫助醫生識別、診斷和**慢性乙型肝炎患者。這些指南推薦了優先選擇的**方法。醫生們需要根據每位患者的個人情況確定*合適的**方法。3個指南的推薦內容稍微有些差別，因為指南制定的時間有差別，制定方案時可用的資源也有差異。這篇文章復習了乙型肝炎**指南的推薦內容和其基礎，并探討了在臨床實踐中應該如何遵循指南。哪些患者應該接受**？
有指南都推薦，對于危及生命的肝?。毙愿嗡ソ?、失代償性肝硬化或不論HBV DNA和ALT水平，只要發生慢性乙型肝炎重度惡化）都應該盡早**。盡管缺乏這些方面的隨機對照試驗數據，病例分析發現，抗病毒**有益，而且**反應很少甚至沒有。另外，對于需要肝移植的患者，病毒抑制**可以降低移植后乙型肝炎復發的危險。
AASLD和APASL指南推薦，失代償期肝硬化和HBVDNA水平超過2000 IU/mL（不論ALT水平高低）的患者都應該進行抗病毒**。對于ALT水平上升的患者（不論HBVDNA水平高低），AASLD指南推薦進行抗病毒**。EASL指南推薦，只要中檢測出HBVDNA，就應該進行抗病毒**。有越來越多的據表明長期應用核苷（酸）類似物進行**，不但可以阻止**進展，而且可以逆轉肝纖維化或肝硬化。
在一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，651位晚期肝纖維化或肝硬化的患者參與了研究，這些患者HBeAg陽性或乙肝病毒DNA水平偏高。該試驗發現，拉米夫定可以減緩肝病的進程。一個3期的隨訪報告中，我們將替諾福韋與阿德福韋進行了比較。該試驗有348位患者參與，分別在**開始前和**5年后對這些患者配對進行活檢。該試驗顯示，51%的患者經**后肝纖維化分期降低至少1期，次活檢存在肝硬化的患者有74%*終進展為肝硬化。
有指南一致認為，對于乙肝病毒DNA水平超過20,000 IU/mL，ALT水平持續上升或活檢實出現中重度的炎癥或纖維化的患者都應該進行**。然而，乙肝病毒DNA和ALT水平的臨界值和需要肝活檢決定**的指征稍微有些差異（見表1）。AASLD指南建議，只要乙肝病毒DNA水平超過20,000 IU/mL就需要進行**。APASL指南推薦，HBeAg陽性的患者，乙肝病毒DNA水平的臨界值為20,000 IU/mL，HBeAg陰性的患者，乙肝病毒DNA水平的臨界值為2,000 IU/mL。而EASL指南推薦，不管HBeAg狀態，臨界值均應為2000 IU/mL。有指南一致認為，對于確定**方案而言，乙肝病毒DNA和ALT水平的價值高于其中任何一項單獨應用的價值。
對于滿足乙肝病毒DNA的標準的患者，EASL推薦，如果肝活檢（或非侵入性物確認感染乙型肝炎的患者）顯示中重度炎癥或中度或中度以上的纖維化，ALT水平設置應該比正常上限值略高。然而APASL 和AASLD指南建議，ALT水平超過正常上限2倍的患者應該進行**。AASLD指南建議ALT正常上限設置應該稍低一些，男性為30 U/L，女性為19 U/L。對于ALT水平輕度增高的患者應該進行肝活檢，尤其是年齡大于40歲的患者。除了乙肝病毒復制狀態、ALT水平和肝病史外，有指南都推薦，患者的年齡、HBeAg狀態、肝細胞癌家族史、職業需要、計劃生育和患者的喜好等因素都要考慮進去，才能制定**策略。
有指南推薦，對于HBeAg 陽性的患者，都要觀察3-6個月。如果未出現自發HBeAg轉化，就需要進行**。對于HBeAg陰性、符合**標準的患者，不需要進行觀察。未發生肝硬化的、HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者的**推薦的總結見圖2和3。
Figure 2. Algorithm showing guideline recommendations for the treatment of patients with HBeAg-positive CHB. *APASL recommends monitoring every 1 to 3 months.† EASL: age,>30 years; AASLD and APASL: age >40 years.
Figure 3. Algorithm showing guideline recommendations for the treatment of patients with HBeAg-negative CHB. *EASL indicates treatment may be initiated in patients with normal ALT level if the biopsy shows moderate-severe in?ammation or ?brosis.
我們的臨床實踐
在我們的臨床實踐中，我們一旦發現發生了急性肝衰竭或重度急性乙型肝炎（長期黃疸或凝血障礙）、慢性乙型肝炎重度惡化或失代償期肝硬化（不管ALT或乙肝病毒DNA水平如何），我們都會立即進行**。對于代償期肝硬化，根據AASLD指南，我們逐漸對乙肝病毒DNA水平低于2000 IU/mL的患者開始進行**。對于代償期肝硬化的**，我們的指征放寬了，因為新的抗病毒**恩替卡韋和替諾福韋的抗藥性發生較少、**性高以及很難預測哪些患者會發展為肝細胞癌。對于未發生肝硬化的患者，我們根據AASLD指南，推薦對乙肝病毒DNA水平高于20000IU/mL、ALT水平高于正常上限的2倍以上的患者進行**。
對于乙肝e抗原陽性和乙肝e抗原陰性的處于灰**域的患者，我們推薦對年齡超過40歲的患者進行肝活檢。我們認為，那些肝活檢結果為中重度炎癥/纖維化的患者必須進行**。但是即使肝活檢的結果沒有發現這些情況，也不代表可以排除肝細胞癌的風險。對于拒絕肝活檢的患者，我們依靠超聲和實驗室檢查結果（包括天冬氨酸轉氨酶血小板比例指數）來評估肝病分期，因為在還不支持肝硬度測量。
哪些患者應該進行監測？
有的指南都一致認為，在**耐受階段不需要進行**，因為肝損傷很輕，尤其是對于乙肝e抗原轉化的患者，目前的**措施的療效很差。對于ALT處于正常的高限或稍高的患者，尤其是那些年齡超過40歲的患者（EASL指南認為是超過30歲的患者），應該進行肝活檢。如果肝活檢發現中重度炎癥或纖維化，則應該進行**。有的指南都一致認為，乙肝病毒攜帶患者不需要進行**。
我們的臨床實踐
我們不推薦對**耐受期的患者進行**，除非是在臨床試驗中或患者年齡超過40歲。對乙肝e抗原陽性、處于**耐受期、年齡超過40歲的患者進行**的據在于，在REVEAL試驗中，67%的參與者年齡都超過39歲，該試驗顯示乙肝病毒DNA水平持續升高的患者肝硬化、肝細胞癌以及肝病相關性死亡的風險都較高，其他在臺灣進行的試驗發現，40歲后乙肝e抗原仍為陽性的患者肝細胞癌的風險較高。我們不推薦對乙肝病毒攜帶、連續3次或3次以上評估都顯示ALT水平正?；蚱?≤2000 IU/mL)或未發現乙肝病毒DNA的患者進行**。
**的其他適應征
EASL指南推薦，育齡期女性應該在決定開始**以前探討懷孕的計劃。據報道，9%-39%的病毒載荷較高(大于7–8 log IU/mL)的母親在生育時會發生乙肝病毒的圍產期傳播。EASL和APASL指南推薦對病毒載荷較高的孕婦進行預防性抗病毒**，而且應該考慮應用拉米夫定、替比夫定和替諾福韋。
應用**抑制**的患者發生乙肝病毒復制的再次會導致重度肝炎、肝衰竭甚至死亡。EASL和AASLD指南推薦，要應用化療或**抑制**的患者在**前，應該檢測乙肝表面抗原和乙肝核心抗體。APASL指南推薦，要應用化療或**抑制**的患者在**前，僅需檢測乙肝表面抗原，而要應用生物**（如利妥昔單抗、抗腫瘤壞死因子α）時，才需要檢測乙肝核心抗體。預防性抗病毒**能夠降低乙肝病毒再次的風險。以上3條指南推薦，乙肝表面抗原陽性、接受化療或**抑制**的患者應該開始進行預防性抗病毒**；對乙肝表面抗原陰性、核心抗體陽性的患者進行監測，一旦中可以檢測到乙肝病毒DNA，就應該開始進行預防性抗病毒**。EASL指南推薦，要應用利妥昔單抗**或干細胞移植的患者應該進行抗病毒**。
我們的臨床實踐
對于計劃懷孕的女性，我們推遲其**時間，除非他們患有活躍期或晚期肝病。我們探討了乙肝病毒DNA水平高于7 log IU/mL、處于妊娠中期的患者應用預防性抗病毒**的好處和風險。我們推薦，如果患者同意，應該在懷孕30周左右時開始抗病毒**，在**過程中，我們更傾向于應用替諾福韋。如果**目標是預防圍產期傳播，我會在分娩時立即停止**，并強調產后監測的重要性。我們討論了如果繼續**，嬰兒接觸抗病毒**后可能存在的危險性，但是我們不建議停止哺乳。
我們推薦，有要應用化療或**抑制**的患者進行乙肝表面抗原和乙肝核心抗體檢測；乙肝病毒再次的高危患者（包括有乙肝表面抗原陽性和一個表面抗原陰性、乙肝核心抗體陽性的白血病患者或要應用利妥昔單抗或長期應用大劑量的類固醇**的患者）應該進行預防性抗病毒**。
對慢性乙型肝炎的患者進行監測
有指南都推薦應該對目前不適合進行抗病毒**和決定推遲**的患者進行監測。指南推薦，對**耐受的患者每3-6個月進行一次監測，如果ALT水平上升，則應該增加監測頻率。對于乙肝e抗原陰性、ALT正常、乙肝病毒DNA低于2000 IU/mL的患者，AASLD指南推薦在年每3個月檢測一次ALT來確保這些患者確實處于不活躍的乙肝攜帶狀態。以后，患者應該每6個月或12個月對ALT和乙肝病毒DNA進行一次監測。對于ALT一直處于正常水平和乙肝病毒DNA在2000 -20,000 IU/mL的患者，EASL指南推薦，在3年內，每3個月檢測一次ALT，每6-12個月監測一次乙肝病毒DNA。
我們的臨床實踐
我們強調，有乙型肝炎患者都是慢性的過程、需要進行常規監測。我們對年齡小于30歲的、**耐受的年輕患者每6-12個月隨訪一次，年齡大于30歲的患者每3-6個月隨訪一次。對于乙肝e抗原陰性的患者每3個月檢測1次，持續1年，如果無其他異常，才能確定為真正的不活躍的乙肝攜帶者。此后，我們就可以將檢測頻率改為每6-12個月一次。我們要求患者在出現以下情況時告知我們：不能解釋的疲勞、被確診為癌癥、其他需要長期應用類固醇**或其他**抑制**的情況。
肝細胞癌監控：誰來監控？如何監控？
AASLD指南推薦，對年齡超過40歲的亞洲男性乙肝攜帶者、年齡超過50歲的亞洲女性乙肝攜帶者、肝硬化患者、有肝細胞癌家族史的患者、年齡超過20歲的代非裔人、年齡超過40歲的、ALT持續增高或間斷增高和/或乙肝病毒DNA超過2000 IU/mL的乙肝攜帶者進行肝細胞癌監控。EASL 和AASLD指南都推薦每6個月應用彩超進行監控。APASL指南推薦每6個月應用彩超和甲胎蛋白試驗進行監控。
我們的臨床實踐
我們遵循AASLD指南推薦的哪些患者需要肝細胞癌監控，但是我們同時應用彩超和甲胎蛋白試驗進行監控。盡管甲胎蛋白的敏感性和特異性有限，但是彩超監測肝細胞癌的可靠性也受操作者水平的影響。研究表明，彩超和甲胎蛋白可以優勢互補。我們也評估了Δ甲胎蛋白的價值。